化療聯(lián)合免疫治療（Chemoimmunotherapy）作為局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的新輔助策略，雖顯著提升了病理緩解率，但受限于 “患者響應(yīng)異質(zhì)性、藥物毒性疊加、耐藥機(jī)制復(fù)雜”?三大核心問題，想要保障腫瘤患者的生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)“長期受益”仍具有挑戰(zhàn)性。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（以下簡稱“深圳先進(jìn)院”）腦認(rèn)知與腦疾病研究所（以下簡稱“腦所”）徐放副研究員，與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院范松主任醫(yī)師、廣州國家實(shí)驗(yàn)室范小英研究員、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Xinhui Wang教授合作，在Nature Medicine在線發(fā)表了論文Immunotherapy and senolytics in head and neck squamous cell carcinoma: phase 2 trial results，首次證實(shí)腫瘤微環(huán)境中的免疫衰老是導(dǎo)致免疫治療耐藥的關(guān)鍵因素，并通過動物模型和全球首個Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)抗衰老藥物聯(lián)合免疫治療顯著提升頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者治療響應(yīng)率，且大幅降低毒副作用。該研究為實(shí)體瘤免疫治療提供了突破性策略。
文章上線截圖，https://www.nature.com/articles/s41591-025-03873-7?sessionid=-465100064
免疫耐藥新機(jī)制：單細(xì)胞多組學(xué)揭示免疫衰老核心作用
研究團(tuán)隊(duì)最初通過一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（OOC-001）發(fā)現(xiàn)，盡管新輔助化療聯(lián)合免疫治療在頭頸鱗癌患者中取得了47.9%的病理完全緩解率，但仍有部分患者對治療無響應(yīng)。通過單細(xì)胞多組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)這些無響應(yīng)患者的腫瘤微環(huán)境中存在明顯的免疫衰老特征：CCR7?CD4?幼稚T細(xì)胞和CD27?記憶B細(xì)胞比例顯著降低，TCR/BCR克隆多樣性下降，同時衰老標(biāo)志物p16/p21表達(dá)升高。團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了免疫衰老相關(guān)基因集（immunosenescence-associated gene set,?IAGs）評分系統(tǒng)，證實(shí)無響應(yīng)患者的T/B細(xì)胞具有更高的IAGs評分，并且發(fā)現(xiàn)IGF1?巨噬細(xì)胞比例升高與CD4?幼稚T細(xì)胞減少呈負(fù)相關(guān)，揭示了免疫衰老是導(dǎo)致治療耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。
臨床前模型驗(yàn)證：抗衰老藥物DQ聯(lián)合PD-1抑制劑逆轉(zhuǎn)免疫衰老
為了驗(yàn)證干預(yù)策略，研究團(tuán)隊(duì)在多種動物模型中測試了抗衰老藥物聯(lián)合免疫治療的療效。在4-NQO誘導(dǎo)的HNSCC衰老小鼠模型中，與單用PD-1抑制劑或聯(lián)合化療相比，PD-1抑制劑聯(lián)合達(dá)沙替尼和槲皮素（D+Q）治療顯著減少了腫瘤病灶并延長了生存期。該聯(lián)合治療降低了腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的衰老標(biāo)志物表達(dá)，同時增加了CD62L?CD44?幼稚CD4?T細(xì)胞比例。這一效果在Ercc1+/-早衰小鼠模型以及膀胱癌和乳腺癌移植模型中同樣得到驗(yàn)證，表明D+Q聯(lián)合PD-1抑制劑能夠通過逆轉(zhuǎn)免疫衰老增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。
Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果：抗衰老聯(lián)合免疫治療實(shí)現(xiàn)高效低毒
基于臨床前研究的積極結(jié)果，團(tuán)隊(duì)開展了全球首個抗衰老藥物聯(lián)合免疫治療的II期臨床試驗(yàn)（COIS-01）。24例可切除頭頸鱗癌患者接受替雷利珠單抗聯(lián)合達(dá)沙替尼和槲皮素的新輔助治療后，33.3%達(dá)到主要病理緩解，其中包括16.7%的病理完全緩解率，顯著優(yōu)于歷史免疫單藥治療數(shù)據(jù)。更值得注意的是，該方案的3-4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為4.2%，遠(yuǎn)低于化療聯(lián)合免疫治療的51%。免疫組化分析證實(shí)治療后患者腫瘤內(nèi)CCR7?幼稚T細(xì)胞增加，衰老標(biāo)志物表達(dá)降低，為這種創(chuàng)新聯(lián)合策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了有力支持。
綜上所述，本研究通過前后兩項(xiàng)由研究者發(fā)起的II期臨床試驗(yàn)，結(jié)合單細(xì)胞多組學(xué)分析和動物模型實(shí)驗(yàn)，首次系統(tǒng)性地揭示了免疫衰老在腫瘤免疫治療耐藥中的關(guān)鍵作用，并創(chuàng)新性地提出抗衰老藥物聯(lián)合免疫治療的策略。初步臨床數(shù)據(jù)顯示，這一聯(lián)合方案不僅提高了病理緩解率，還大幅降低了治療相關(guān)副作用，展現(xiàn)出良好的轉(zhuǎn)化潛力。同時基于多種實(shí)體瘤模型，COIS-01的遠(yuǎn)期生存率亦值得期待。本研究開啟了免疫聯(lián)合抗衰老治療實(shí)體瘤的一個新方向，針對腫瘤免疫治療響應(yīng)率低的臨床瓶頸問題，為改善治療效果提供了新思路，未來如何篩選或選擇更強(qiáng)的抗免疫衰老靶向藥物，優(yōu)化劑量和給藥頻率，以及免疫和抗衰老藥物在術(shù)后或標(biāo)準(zhǔn)治療后維持階段如何應(yīng)用都值得進(jìn)一步研究。
范松主任醫(yī)師（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）、范小英研究員（廣州國家實(shí)驗(yàn)室）、徐放副研究員（深圳先進(jìn)院/深圳理工大學(xué)）、Xinhui Wang教授（哈佛大學(xué)）為論文通訊作者；劉牛（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院研究生/深圳先進(jìn)院客座學(xué)生）、吳佳穎、鐘江龍、魏賓、蔡婷婷（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）、鄧恩澤（廣州國家實(shí)驗(yàn)室）為論文第一作者。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院研究生/深圳先進(jìn)院客座學(xué)生陳運(yùn)升、繆家豪等人對論文亦有貢獻(xiàn)。
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